Систематическая гуманизация генов дрожжей выявила сохраненные функции и генетическую модульность
Systematic humanization of yeast genes reveals conserved functions and genetic modularity. Aashiq H. Kachroo, Jon M. Laurent, Christopher M. Yellman, Austin G. Meyer, Claus O. Wilke, Edward M. Marcotte. Science. 2015. Vol. 348. No 6237. P. 921–925.
Для большинства генов любого организма (70–80%) можно найти ортологи – гены с тем же происхождением. При этом гены-ортологи у разных организмов могут выполнять различные функции. Тем не менее, функция ортологичных генов чаще все-таки остается прежней, потому что гены, особенно активно работающие, меняются медленнее некодирующих последовательностей. Авторы работы решили проверить, насколько непохожими могут стать ортологичные гены за миллиарды лет после их отделения от общего предка. Для этого они выбрали 469 ортологичных генов, которые присутствовали у дрожжей и у человека (и притом, в единственной копии), и проверили, какие из человеческих генов, спустя миллиард лет после их разделения, все еще функционально подходят для дрожжей. Сначала для каждого из выбранных генов получали штамм дрожжей, у которых этот ген был выключен или даже полностью удален. В полученные штаммы вводили специальные дрожжевые плазмиды с соответствующим геном человека, который либо постоянно работал, либо мог включаться при добавлении определенного вещества. В ряде случаев экспрессию человеческого гена приходилось корректировать, чтобы соответствующий белок не накапливался в токсичных количествах. В итоге почти половину из отключенных или удаленных генов дрожжей удалось заменить человеческими гомологами. Также интересно было узнать, что общего у тех генов человека и дрожжей, которые остались заменяемыми. Ученые оценили 104 характеристики, которые могли повлиять на способность генов заменять друг друга. В их числе были: сходство последовательностей, накопление РНК и белка и их размер, скорости транскрипции и трансляции и многие другие параметры. Неожиданным стало то, что заменимость генов нельзя было предсказать по уровню экспрессии. Можно было бы ожидать, что чем сильнее экспрессируется ген, тем с большей вероятностью он сможет заменить ортологичный ген представителя другого вида, но в общем случае такая закономерность не соблюдалась. Результаты работы показали, что почти половину (47%) генов дрожжей действительно можно свободно заменить человеческими: они продолжили выполнять свои функции без ущерба для работы организма. Таким образом, удалось доказать, что гены, вовлеченные в осуществление одних и тех же задач, могут остаться практически неизменными на протяжении миллиардов лет эволюции и пройти через процессы генетического дрейфа, альтернативного сплайсинга, сохранив свою структуру и функции. Помимо фундаментального интереса работа дала и важные практические результаты. На дрожжах, как на одноклеточных организмах, которые быстро размножаются, удобно ставить эксперименты. Однако результаты таких исследований трудно экстраполировать на биологию человека. Судя по полученным данным, теоретически возможно получить штаммы дрожжей с целыми метаболическими путями, состоящими из человеческих ферментов. После такой «гуманизации» дрожжей на них будет удобно исследовать человеческие белки, а также тестировать потенциальные лекарства.
В.В. Стрекопытов