АТМ предотвращает образование двунитевых разрывов ДНК за счет согласования репарации однонитевых разрывов и прогрессии клеточного цикла
ATM prevents DSB formation by coordinating SSB repair and cell cycle progression. Svetlana V. Khoronenkova, Grigory L. Dianov. PNAS. 2015. Vol. 112. No 13. P. 3997–4002.
Молекула ДНК в клетках человека химически нестабильна, что вызывает ее повреждения различной природы. Существует целый механизм, обеспечивающий ответ на повреждение ДНК, который включает в себя процессы обнаружения повреждения ДНК, генерацию сигнала о повреждении и репарацию (починку) молекулы ДНК. Ответ на повреждение ДНК чрезвычайно важен для организма. Генетический материал постоянно копируется для передачи новым клеткам (соответственно, перед репликацией ДНК должна быть отремонтирована). Если поврежденная ДНК была реплицирована, то риск рака и других заболеваний значительно увеличивается (из-за возникновения мутаций). Все это может привести к смерти клетки, а то и целого организма. Система репарации включает в себя ферменты, которые отвечают за то, чтобы поврежденную ДНК каким-либо образом проверить на качество и спасти до того, как она перейдет дочерней клетке. Один из путей – распознавание поврежденных оснований и сигнализация другим ферментам, которые и участвуют в репарации. Среди этих ферментов – киназа ATM, которая передает сигнал от поврежденной ДНК клеточной системе репарации. Ранее предполагалось, что ATM распознает исключительно двунитевые разрывы ДНК. Эти разрывы очень опасны, потому что они могут привести к потере генетической информации. Сама идея функционирования клетки заключается в том, чтобы не допустить образования двунитевых разрывов ДНК. Авторы выяснили, что ATM активируется и начинает выполнять свою функцию не только в случае двунитевых разрывов, но и в ответ на однонитевые разрывы. Эндогенные, внутренние, двунитевые разрывы ДНК в клетках в обычных условиях не возникают в больших количествах. Однонитевые разрывы появляются в клетке чрезвычайно часто – по 10-20 тыс. в день. В отличие от них двунитевые разрывы возникают крайне редко – 10-20 штук в день. Это подчеркивает важность сигнализации присутствия неисправленных однонитевых разрывов ДНК для системы репарации. В ответ на однонитевые разрывы АТМ сама себя активирует и передает сигнал о повреждении. В результате репликация ДНК приостанавливается. Если репарация не произошла своевременно, то образуется двойной разрыв ДНК, что гораздо страшнее, так как повышается риск рака и других заболеваний. Мутация в гене АТМ связана с генетическим заболеванием атаксия-телеангиэктазия (или синдром Луи-Бар) – это редкая передающаяся по наследству болезнь, которая проявляется в основном у детей: они страдают от иммунодефицита, нейродегенерации, предрасположенности к раку и умирают в возрасте 14-15 лет. Кроме того, у таких детей наблюдаются задержки в развитии. Само по себе заболевание редкое и передается по наследству. Заболеваемость этим синдромом разная: в США он проявляется чуть чаще, чем в Европе. В целом, по статистике, наблюдается примерно один зарегистрированный случай на 40-100 тыс. рождений, то есть мутация в гене АТМ есть у 1% населения. При этом высока вероятность, что медики диагностируют только небольшой процент заболевания, что и приводит к разнице в цифрах. Теперь авторы хотят понять механизм, активирующий АТМ в ответ на однонитевые разрывы. Последующая работа должна в конце концов улучшить качество жизни людей, страдающих от заболеваний, подобных синдрому Луи-Бар.
В.В. Стрекопытов