Моделирование стволовых клеток при синдроме Вернера выявило, что старение человека связано с изменениями гетерохроматина

A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Weiqi Zhang, Jingyi Li, Keiichiro Suzuki, et al.  Science. 2015. Vol. 348. No 6239. P. 1160–1163.

Синдром Вернера – взрослый вариант прогерии (синдрома Хатчинсона-Гилфорда или синдрома преждевременного старения) – генетический дефект, связанный с дефицитом белка WRN. Болезнь вызывает мутация гена RecQ, который генерирует белок WRN. Нормальная форма этого белка отвечает за сохранность структуры ДНК человека, но когда он мутирует, то нарушается репарация ДНК, что и приводит к преждевременному старению. Авторы изучали механизмы старения, наблюдая за стволовыми клетками, которые получили от людей, больных прогерией. Ученые смогли превратить кожные клетки детей с синдромом Хатчинсона-Гилфорда в аналог эмбриональных стволовых клеток (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки). Но когда то же самое попытались сделать с клетками больных синдромом Вернера, их клетки оказались слишком поврежденными, чтобы вернуться в недифференцированное состояние. Известно, что синдром Вернера сопровождается  мутациями в гене WRN, который задействован в процессах копирования и репарации ДНК. До сих пор ученые не были уверены, какие именно нарушения происходят при этом на клеточном уровне. И только теперь комбинированная техника при создании модели синдрома Вернера позволила понять, что удаление WRN приводит к сбоям в структуре гетерохроматина. Чтобы создать модель болезни, исследователи нарушили этот ген в стволовых клетках. Когда стволовые клетки с неработающим геном WRN превращались в мезенхимальные, они тут же начинали резко стареть: в их ДНК накапливалось много повреждений, они переставали делиться, и, наконец, у них сильно укорачивались теломеры. Однако у клеток больных синдромом Вернера была еще одна особенность. Известно, что ДНК в клеточном ядре находится в комплексе с белками. Некоторые из них выполняют текущие функции на тех или иных генах (например, синтезируют РНК), другие же играют структурную роль, поддерживая в упакованном состоянии довольно обширные фрагменты хромосом. Упакованная, структурированная часть ДНК называется гетерохроматином. Оказалось, что у больных клеток гетерохроматина очень мало – иными словами, их ДНК находится в неупакованном состоянии.  То же самое наблюдается и при обычном старении – чем старше человек, тем хуже у него упакована ДНК в ядрах. С другой стороны, известно, что в гетерохроматиновом, запечатанном виде находятся мобильные генетические элементы, которые меняют свое местоположение в структуре ДНК, вызывая тем самым нежелательные мутации. В более широком смысле открытие предполагает, что накапливаемые изменения в структуре гетерохроматина могут быть главным сдерживающим фактором клеточного старения. Действительно ли общая распаковка ДНК влечет за собой изменения, характерные для стареющих клеток, и происходит ли так во всех случаях прогерии – покажут дальнейшие эксперименты. Но, если это так, биологи смогут сосредоточиться на упаковке ДНК как потенциальной мишени для лекарств, которые помогли бы задержать старение, как преждевременное, так и обычное.

В.В. Стрекопытов