Эволюция нового коронавируса. Как мутировал уханьский монстр
В декабре 2019 года в Китае, в провинции Хубей, началась вспышка необычной респираторной инфекции. У заболевших развивалась пневмония, нередко в тяжелой форме. Выяснилось, что ее возбудитель — неизвестный науке представитель семейства коронавирусов. Уже 11 марта ВОЗ объявила в мире пандемию коронавирусной инфекции COVID-19.
I этап. Предки вируса в природе, не способные заражать людей
SARS-подобные вирусы
Природный резервуар предковых форм SARS-CoV-2 находится в летучих мышах. Именно среди рукокрылых нашли самые близкие ему генетические типы, в частности в Лаосе и Китае. Геномы нового коронавируса и вируса RaTG13, циркулирующего у летучих мышей в пещере провинции Юньнан, похожи на 96 процентов. Их общий предок возник между 1970 и 1995 годом.
Подковоносная летучая мышь, в которой обнаружен SARS-подобный вирус
II этап. Созревание вируса в промежуточном хозяине
Предок SARS-CoV-2
Прежде чем перепрыгнуть в человеческую популяцию, коронавирус мутировал в организме промежуточного хозяина, такого как панголин или енотовидная собака. Там он приобрел мутации, позволяющие заражать человека. Молекулярные часы указывают, что предковая линия SARS-CoV-2 возникла в конце ноября — начале декабря 2019 года.
Панголины могли быть промежуточными хозяевами для SARS-CoV-2
© AP Photo / Firdia Lisnawati
III этап. Появление SARS-CoV-2, способного заражать людей
Уханьский штамм (Wuhan-hu-1, клады 19A, 19B, 20A, 20B)
Первый официальный случай COVID-19 зафиксирован у мужчины, поступившем в госпиталь города Ухань (Китай) 26 декабря 2019 года. Китайские ученые обнаружили у него и еще девяти первых пациентов неизвестный до того патоген из рода бета-коронавирусов, подрода сарбековирусов. Расшифровка генома показала, что это SARS-подобный вирус, к которому принадлежат возбудители SARS, MERS и несколько открытых ранее коронавирусов летучих мышей. Новый коронавирус классифицировали как SARS-CoV-2. Выделенный штамм условно называют уханьским по месту обнаружения.
Один инфицированный уханьским штаммом заражает в среднем от двух-трех человек (Китай) до восьми (Италия). Среди заразившихся большинство — 80 процентов — бессимптомные, 15 требуют кислородной поддержки, у пяти процентов развивается тяжелая форма.
Смертность от COVID-19 среди заболевших — три-четыре процента, для сравнения: от сезонного гриппа погибает 0,1 процента.
Симптомы COVID-19
Инкубационный период — от двух до 14 дней.
Коронавирусная инфекция COVID-19 вызывает целый букет симптомов: от совсем легких до тяжелых. Начало заболевания напоминает ОРВИ, грипп. Характерны повышение температуры, лихорадка, сухой кашель, утомляемость, насморк, затрудненное дыхание, мышечная и головная боль, усталость. Отличительный признак заболевания — потеря обоняния и изменение вкуса, которые длятся от нескольких дней до месяцев.
Встречаются диарея, тошнота и рвота, высыпания на коже, конъюнктивит. В научной литературе описаны редкие случаи COVID-19, которые проявлялись в виде не прекращающейся сутками икоты.
Обычно симптомы проходят через 1-2 недели. В тяжелых случаях выздоровление длится несколько недель.
Осложнения при COVID-19
При новой коронавирусной инфекции может развиваться пневмония, в особенно тяжелых случаях приводящая к цитокиновому шторму. Для тяжелой формы характерны одышка, спутанность сознания, боль в грудной клетке, сдавливание груди, температура тела выше 38 градусов.
Вирус SARS-CoV-2 поражает эндотелий — слой клеток, выстилающий кровеносные сосуды. Это может приводить к тромбам почти во всех органах, особенно страдают легкие. Среди самых частых осложнений — тромбозы, миокардиты, аритмия, проблемы с ЖКТ, нарушения иммунитета.
В группе риска — пожилые, онкобольные, пациенты с тяжелыми хроническими патологиями, такими как повышенное артериальное давление, заболевания сердца и легких, диабет, ожирение.
Респираторные нарушения: синуситы, бронхиты, отиты, одышка.
Неврологические нарушения: бессонница, раздражительность, утомляемость, ухудшение памяти.
Длящиеся длительное время различные нарушения после выздоровления медики называют постковидом.
Мультисистемный воспалительный синдром возникает у детей в очень редких случаях через две-восемь недель после выздоровления.
Почему вирус мутирует?
Попав в живой организм, SARS-CoV-2 начинает создавать собственные точные копии. При этом меняется его геном, где закодирована информация об устройстве вируса, его свойствах. Изменения происходят случайно, по сути, это просто ошибки копирования (мутации), обычно точечные замены одних аминокислот на другие, выпадения (делеции), вставки. Большинство изменений, особенно критических, вирус исправляет, но некоторые пропускает, и они переходят следующим поколениям. Подсчитано, что геном нового коронавируса меняется со скоростью одна-две мутации в месяц.
Мутация D614G
В феврале 2020 года внимание ученых привлекла мутация, закрепившаяся в белке-шипе: D614G. Это означает замену в генной последовательности одной аминокислоты на другую, в данном случае аспартата (обозначается буквой D) на глицин (G) в позиции 614. Благодаря ей коронавирус стал более заразным и быстрее распространился по миру. Этот вариант уханьского штамма породил множество новых линий, которые сейчас доминируют в мире.
Белок-шип
SARS-CoV-2 существует в виде вириона, или вирусной частицы. Это белковая оболочка с молекулой РНК внутри. Его поверхность, словно корона, украшена белками, с помощью которых вирион цепляется к живой клетке. Их называют белками-шипами (спайк-белками, S-белками). Наш организм распознает инфекцию именно по белку-шипу и вырабатывает на него антитела. Мутации в нем влияют на свойства вируса, такие как заразность, вирулентность, видимость для иммунитета. Ученые внимательно следят за всеми мутациями белка-шипа, особенно на участке, который первый соприкасается с человеческой клеткой (рецептор-связывающий домен, RBD).
Альфа-вариант (линия B.1.1.7, клада 20I)
В декабре 2020 года в Великобритании, в графстве Кент, выявили новый вариант SARS-CoV-2. От уханьского штамма он отличался десятком мутаций, включая D614G. В январе 2021-го он стал доминировать в стране и перекинулся за ее пределы. Это первый вариант, которому ВОЗ присвоила буквенное обозначение "альфа" и включила в список "вызывающих беспокойство".
Альфа-вариант вызывает такие же симптомы, как и уханьский штамм: главным образом, лихорадку, сухой кашель. Несколько реже отмечают потерю обоняния и вкуса. Это более вирулентный вариант, но риск смертности невысок, поскольку к этому времени радикально улучшились методы лечения COVID-19.
Бета-вариант (линия B.1.351, клада 20H)
Обнаружен в мае 2020-го в ЮАР. Нет данных об изменении симптоматики. Отличается высокой заразностью и ускользанием от иммунного ответа, повышенной госпитализацией и смертностью. Из-за распространения "беты" вакцина против COVID-19 производства "АстраЗенеки" показала неудовлетворительный результат в клинических испытаниях против легкого и среднего течения болезни.
Гамма-вариант (линия P.1, клада 20J)
Выявлен в ноябре 2020 года во время вспышки в городе Манаус в Бразилии. От родительского штамма отличается 12 мутациями в белке-шипе и в 2,6 раза большей заразностью. У него также несколько отличительных изменений в других генах. По данным бразильских ученых, более 70 процентов инфицированных отмечают насморк и боль в мышцах, реже по сравнению с диким штаммом возникает потеря обоняния и вкуса. За пределами обеих Америк гамма-вариант редок. От него отпочковались еще две линии — P.2 и P.3.
Дельта-вариант (линия B.1.617.2, клада 21A)
Обнаружен в Индии в октябре 2020 года, где спустя полгода вызвал мощную вспышку COVID-19. В апреле 2021-го ВОЗ признала его опасным вариантом. Только в белке-шипе у него 15 замен. "Дельта" в несколько раз быстрее передается от человека к человеку и вызывает более тяжелое течение болезни. Риск госпитализации в два раза выше, чем при инфицировании альфа-вариантом.
Симптомы — как у альфа-варианта: лихорадка, кашель, затрудненность дыхания, боль в горле, головная боль, расстройство ЖКТ. Несколько реже отмечают потерю обоняния и вкуса, боль в мышцах, усталость, насморк. По некоторым данным, отличительные черты "дельты" — нарушения слуха, гангрены из-за тромбов.
Сократился инкубационный период, у заболевших выше вирусная нагрузка в дыхательном тракте.
Дельта-вариант вызвал мощные подъемы заболеваемости во многих странах, где большинство населения привито. Анализ ситуации показал, что существующие вакцины защищают от тяжелого течения COVID-19, хотя их эффективность против заражения несколько снизилась.
"Дельта плюс" (AY.1-AY.28)
Так называют линии дельта-варианта с мутацией K417N в рецептор-связывающем домене RBD, помогающей ускользать от иммунитета. Вирус стал более устойчивым к антителам, которые вырабатываются у переболевших и вакцинированных. Линию AY.1 обнаружили летом 2021-го в Непале.
AY.4.2
Эта разновидность "дельты" появилась в апреле 2021-го в Великобритании. В октябре она начала быстро распространяться и вызвала сильную вспышку ковида в стране. AY.4.2 на десять процентов заразнее исходного дельта-варианта. Для нее характерны мутации Y145H и A222V в белке-шипе. Их не раз встречали в разных линиях коронавируса, но обе сразу закрепились только в AY.4.2. Согласно экспериментальным данным, они не делают вирус более заразным и не снижают эффективность вакцин.
AY.4.2 вызывает меньше присущих "дельте" симптомов, лишь треть заболевших отмечают классический набор, чаще встречаются отдельные проявления.
"Русская дельта" (AY.122)
Впервые эту ветвь выявили в Словакии в январе 2021-го. Вскоре она попала в соседние страны и Турцию. В апреле вариант обнаружили в Москве и Санкт-Петербурге. В России он стал доминантным случайно, как полагают ученые, благодаря эффекту основателя, конкурентных преимуществ у него нет. Кроме обычных для дельта-варианта изменений в геноме AY.122, характеризуется двумя мутациями: в генах белка NSP2 (K81N) и белка ORF7a (P45L). Вызывает классические симптомы дельта-варианта.
Испытания вакцины "Спутник V" показали, что она на 88 процентов защищает от среднетяжелых, тяжелых и очень тяжелых случаев при инфицировании дельта-вариантом. Через полгода после введения ее эффективность составляет 70,5 процента.
Омикрон-вариант (линия B.1.1.529, клада 21M)
В конце ноября ученые из ЮАР при расследовании вспышки в Университете Претории обнаружили сильно мутировавший коронавирус. Только в белке-шипе насчитали до 30 изменений. Супермутант оказался очень контагиозным и быстро распространился по миру. ВОЗ присвоила ему имя "омикрон".
Омикрон-вариант вызвал вспышки на юге Африки, в Великобритании, Дании, Норвегии. В США на пике выявляли более миллиона положительных тестов в сутки.
Из-за большого числа изменений антитела переболевших и вакцинированных не узнают "омикрон". Медики рекомендуют делать третью прививку, чтобы усилить иммунитет. Инкубационный период сократился до трех-пяти дней.
У имеющих иммунитет против SARS-CoV-2 "омикрон" вызывает сглаженные симптомы, легкое течение COVID-19. Чаще наблюдаются кашель, слабость, заложенность носа, насморк, лихорадка, расстройство ЖКТ, затрудненность дыхания, реже потеря обоняния и вкуса.
Стали чаще болеть дети: 15 процентов от числа зараженных вместо обычных десяти.
Происхождение омикрон-варианта вызывает споры. Основная гипотеза: супермутант эволюционировал длительное время в хронически больном COVID-19 человеке, вероятно, с ослабленным иммунитетом.
BA.1 (клада 21K)
Линия омикрон-варианта, выявленная в конце ноября 2021 года в ЮАР. Занимает значительную долю в Великобритании и других странах Европы, США.
BA.2 ("невидимка", клада 21L)
Побочная линия BA.1, обнаруженная в декабре в Индии и ЮАР. Есть все свойственные омикрону мутации, кроме делеции H69_V70 в белке-шипе, что обманывает ПЦР-тесты некоторых производителей. BA.2 отличается от родительского варианта 28 мутациями, но это по-прежнему "омикрон".
Эксперименты на культурах клеток показывают, что линия BA.2 примерно на 30 процентов заразнее исходного омикрон-варианта, более вирулентна, лучше ускользает от иммунитета и моноклональных антител. "Невидимка" найдена в 74 странах, доминирует в Индии, Дании, Бангладеш. Резко увеличивается ее доля в США.
Нет данных об изменении симптомов и тяжести заболевания. Согласно результатам экспериментов на грызунах, срабатывает перекрестный иммунитет, сформированный другими вариантами "омикрона".
BA.3
Еще одна побочная линия, потерявшая несколько мутаций по сравнению с BA.1. Однако у нее есть делеции H69_V70, что позволяет отличать от "дельты" большинством ПЦР-тестов. Доминирует в Польше, распространена в США.
Эпсилон-вариант (линии B.1.427 и B.1.429, клада 21С)
Впервые обнаружен в Калифорнии в июле 2020-го, но количество его среди образцов оставалось очень низким до ноября. Затем начался рост, и к январю 2021 года его доля в некоторых округах штата Калифорния достигла половины. Небольшие количества обнаружили еще в нескольких штатах США и других странах. С февраля 2021-го его начал вытеснять более заразный альфа-вариант. Последний случай зафиксировали 23 июня 2021 года в США.
Трансмиссивность его примерно на 20 процентов выше по сравнению с уханьским вариантом. Данных об изменении симптомов нет. В генетической последовательности имеет десять мутаций, пять из которых определяющие: две в гене ORF1ab и три — в S-гене шиповидного белка. Наиболее значимая из них, L452R, которая также встречается в вариантах "дельта" и "каппа", усиливает способность вируса связываться с рецептором ACE2. Ученые предполагают, что L452R делает вирус более устойчивым к антителам, образуемым вакциной, а также к Т-клеткам.
Эта-вариант (линия B.1.525, клада 21D)
Выявлен в декабре 2020-го в Великобритании и Нигерии. Затем распространился по миру. Наибольшее количество случаев — в США, Канаде, Германии, Франции, Дании, Великобритании и других европейских странах. В последний раз его отмечали 23 июня в Германии.
Имеет 16 мутаций. Часть из них, например E484K, позволяющая вирусу ускользать от иммунной системы хозяина, есть и у других штаммов. От прочих вариантов "эта" отличается наличием мутации F888L — замены фенилаланина (F) на лейцин (L) в домене S2 шиповидного белка, — роль которой до конца не определена.
Тета-вариант (линия Р.3, клада 21Е)
Впервые обнаружен 18 февраля 2021-го на Филиппинах, а в марте и апреле — еще в нескольких странах. Всего имеет 22 мутации, из которых четыре — E484K, N501Y, D614G и P681H — уже присутствовали в более ранних линиях. Исходя из профиля мутаций, ученые предполагали, что он более устойчив к нейтрализующим антителам, так же как бета- и гамма-варианты. Поэтому тета-вариант сначала отнесли к категории представляющих интерес (VOI), но позже, из-за прекращения распространения, этот статус сняли.
Йота-вариант (линия B.1.526, клада 21F)
Впервые обнаружен в ноябре 2020-го в Нью-Йорке. К апрелю широко распространился в США, еще в 18 странах отмечены единичные случаи. К концу июля его вытеснил дельта-вариант. Из семи мутаций наиболее значимые — E484K, помогающая вирусу уклоняться от антител, и S477N, усиливающая связь белка-шипа SARS-CoV-2 с рецептором ACE2 клеток человека.
Каппа-вариант (линия B.1.617.1, клада 21В)
Впервые обнаружен в декабре 2020-го в Индии, а к концу марта на его долю приходилось более половины расшифрованных образцов. К маю распространился в 41 стране. Имеет свыше 20 мутаций, в том числе четыре заметных изменения в гене белка-шипа — L452R, E484Q, P681R и D614G. Вакцины Pfizer-BioNTech и Moderna доказали свою эффективность против этого варианта, хотя и с заметным снижением нейтрализации.
Лямбда-вариант (линия С.37, клада 21G)
Впервые обнаружен в августе 2020 года в Перу. Затем распространился по всей Южной Америке и частично — в США. В июне 2021-го в Перу на него приходилось более 80 процентов всех зарегистрированных случаев заражения в стране, а в Аргентине и Чили — до одной трети. Последний раз зафиксирован в августе 2021 года. ВОЗ присвоила ему статус VOI — вариант, представляющий интерес.
Имеет ряд мутаций, в том числе семь замен и делеций в белке-шипе — G75V, T76I, Δ246-252, L452Q, F490S, D614G и T859N. Более заразен и устойчив к нейтрализующим антителам переболевших и вакцинам, чем варианты "альфа" или "гамма".
Мю-вариант (линия B.1.621, клада 21H)
Впервые обнаружен в январе 2021-го в Колумбии. В течение года вспышки фиксировали в США, странах Южной Америки и Европы. Последняя была в сентябре 2021-го в Финляндии. ВОЗ присвоила ему статус VOI — вариант, представляющий интерес.
Геном мю-варианта имеет в общей сложности 21 мутацию, в том числе девять в белке-шипе — T95I, Y144S, Y145N, R346K, E484K, N501Y, D614G, P681H и D950N. Возможно, это помогает уходить от иммунного ответа.